تولید آنتی‌بیوتیک‌های جدید با استفاده از شناخت چگونگی مقابله باکتری با تنش

سیستم تجزیه تنظیم شده پروتئین برای تخریب انتخابی پروتئین‌های هدف، ‌از پروتئازهای انرژی‌خواه استفاده می‌کند. به دلیل اهمیت تجزیه تنظیم شده پروتئین‌ در مکانیسم بیماری‌زایی و تهاجمی باکتری‌ها، آگاهی از نحوه عملکرد پروتئازها به شناخت مسیرهایی که می‌توانند مورد هدف آنتی‌بیوتیک‌های جدید باشند کمک می‌کند.

به گفته دکتر چین- استادیار بیوشیمی و زیست‌شناسی مولکولی: "همه موجودات ‌برای تغییر رفتار سلول در پاسخ به محرک‌های خارجی یا داخلی از سیستم کنترل شده‌ای جهت تجزیه‌ پروتئین‌های ویژه استفاده می‌کنند و فرآیند تقسیم سلولی با چنین اعتبار و پایداری باید به حد کافی منعطف باشد تا به موجودات زنده اجازه رشد و واکنش در برابر محیط زیستی که همواره در حال تغییر است را دهد. اما یافته‌ها در مورد سازو کارهای مولکولی چگونگی روبه‌رو شدن سلول با این چالش‌ها بسیار اندک است.

این پژوهش به صورت مشترک باکاتلین رایان وهمکارانش در دانشگاه کالیفرنیا در برکلی انجام شد و مؤسسه ملی علوم پزشکی عمومی وابسته به مؤسسه ملی سلامت (NIH) از این پروژه حمایت کرده است. نتایج حاصل از این پژوهش در این هفته در نسخه آنلاین اولیه مجموعه مقالات آکادمی ملی علوم منتشر شد.

به گفته دکتر چین پروتئاز‌های انرژی‌خواه می‌توانند به عنوان یک ماشین مولکولی کوچک در نظر گرفته شوند. این پروتئازها با برش انتخابی و تخریب پروتئین‌های کلیدی در زمان‌های معین در طول تقسیم سلولی، میزان و زمان رشد و تقسیم سلولی را کنترل می‌کنند. آ‌ن‌ها در تمام سلسله‌های زیستی وجود دارند اما به‌طور خاص در باکتری‌ها حائز اهمیت هستند و هنگامی که سلول‌ها (سلول‌های باکتری) در معرض شرایط تنش‌زاا مانند تیمار‌ با آنتی‌بیوتیک قرار می‌گیرند به آن‌ها کمک می‌کنند.

وی افزود: "هنگامی که محیط (برای باکتری) آسیب‌زا می‌شود این پروتئاز‌ها به‌طور انتخابی پروتئین‌ها را مورد هدف قرار می‌دهند تا تقسیم سلولی را متوقف کنند.‌ به این ترتیب تا وقتی که شرایط به حالت عادی بازگردد، باکتری‌ها می‌توانند روی ترمیم خود متمرکز شوند. پی‌بردن به این نکته که باکتری‌ها چگونه از این سیستم در سطح سلولی و مولکولی استفاده می‌کنند می‌تواند به کشف داروهای جدید برای درمان بیماری‌های عفونی کمک کند".

پژوهشگران مطالعات خود را روی باکتری کالوباکترکرسنتوس (Caulobacter cresentus) متمرکز کرده‌اند. چرخه سلولی این باکتری به وسیله تخریب پروتئین‌های کلیدی مانند فاکتور رونویسی ضروری CtrA کنترل می‌شود. اما تا‌کنون ساز و کار آن در سطح مولکولی ناشناخته مانده ‌است. پژوهشگران از بیست سال گذشته تا‌کنون به این حقیقت آگاه بوده‌اند که ClpXP به عنوان یک پروتئاز انرژی‌خواه یکی از فاکتورهای مهم برای تخریب  این پروتئین است.

با اینکه ClpXP در چرخه سلولی باکتری همیشه حاضر است اما در همه مواقع منجر به شکستن CtrA نمی‌شود. این امر نشان‌دهنده وجود مجموعه‌ای تنظیم کننده حاکم بر این پدیده است. به‌علاوه پژوهش‌های اخیر نشان‌ دادند که تجزیه CtrA به تغییراتی در پیام‌برهای ثانویه یعنی مولکول‌‌های کوچکی که به مسیرهای مختلف سلولی برای ارتباط با یکدیگر کمک می‌کنند نیاز دارد. چین افزود: همچنین برای تجزیه CtrA لازم است فسفرزدایی از پروتئین‌های آداپتور (تطبیقی) انجام شود.

یکی از دانشجویان دکتر چین کمال جاشی، دریافت که این پروتئین‌های اضافی نیاز به تشکیل چهارچوبی برای اتصال سوبسترای CtrA به پروتئاز ClpXP دارند. به‌ طور ویژه این چهارچوب برای نگهداری CtrA باید به مولکول‌های کوچک پیام‌بر ثانویه متصل شود و همچنین برای نگهداری پروتئاز‌های ClpXP باید دارای آداپتورهای فسفر‌زدایی شده، باشد.

به گفته دکتر چین: "با وجود این موارد سلول اطمینان پیدا می‌کند که تجزیه CtrA فقط در زمان ویژه‌ای رخ می‌دهد. ما نشان می‌دهیم که سه پروتئین به عنوان یک آداپتور چند جزئی با همدیگر کار می‌کنند تا CtrA در کالوباکترکرزنتوس تجزیه شود. پروتئین آداپتور (تطبیقی)فقط هنگامی عمل می‌کند که یکی از ترکیبات CpdR، فسفر از دست داده باشد و ترکیب دیگر یعنی PopA، به مولکول فرستنده سیگنال متصل شده ‌باشد. همه این‌ها تضمین می‌کند که تجزیه CtrA از مسیر ویژه‌ای در چرخه تقسیم سلولی باکتری انجام می‌شود".

دکتر چین به تازگی بودجه‌‌ پژوهشی پنج ساله‌ای به مبلغ 1.4 ملیون دلار را از مؤسسه ملی سلامت (NIH) برای بررسی بیشتر در مورد این موضوع که: " باکتری چگونه می‌تواند با تنش، به وسیله تخریب پروتئین‌های خودش مقابله کند" دریافت‌کرد. پژوهش‌های جدید وی مسیرهای جدیدی را مشخص می‌کنند که می‌توانند بیماری‌زایی باکتری‌ها را متوقف کنند یا از ایجاد مقاومت در آن‌ها نسبت به آنتی‌بیوتیک‌هایی که در حال حاضر استفاده می‌شوند پیشگیری ‌کنند.

منبع: http://www.sciencedaily.com/releases/2014/09/140904142006.htm
ترجمه: زهرا حاجت‌پور